A distrofia muscular Duchenne (DMD) é uma doença causada por uma mutação em um gene localizado no cromossomo X. Pesquisadores estudaram uma família na qual gêmeas monozigóticas eram portadoras de um alelo mutante recessivo para esse gene (heterozigóticas). O interessante é que uma das gêmeas apresentava o fenótipo relacionado ao alelo mutante, isto é, DMD, enquanto a sua irmã apresentava fenótipo normal.
RICHARDS, C. S. et al. The American Journal of Human Genetics, n. 4, 1990 (adaptado).
A diferença na manifestação da DMD entre as gêmeas pode ser explicada pela
Esta questão avalia o conceito de inativação do cromossomo X (hipótese de Lyon), um mecanismo epigenético que ocorre em células somáticas de indivíduos com dois cromossomos X.
Em fêmeas de mamíferos, um dos dois cromossomos X é inativado de forma aleatória e permanente em cada célula durante o desenvolvimento embrionário precoce. O cromossomo inativado forma o chamado corpúsculo de Barr. Como a inativação é aleatória, algumas células expressam o X de origem materna e outras, o de origem paterna.
No caso das gêmeas monozigóticas, ambas partiram do mesmo zigoto e, portanto, possuem exatamente o mesmo genótipo: uma cópia do alelo mutante para DMD e uma cópia do alelo normal, ambas no cromossomo X. A separação dos dois embriões ocorre antes da inativação do X se estabelecer de forma definitiva em todos os tecidos. Assim, cada embrião sofreu seu próprio processo independente de inativação aleatória.
Se em uma das gêmeas o cromossomo X com o alelo normal foi predominantemente inativado na maioria das células musculares, o alelo mutante ficou ativo na maior parte dessas células, resultando no fenótipo DMD. Na outra gêmea, o cromossomo X com o alelo mutante foi predominantemente inativado, preservando a expressão do alelo normal e resultando em fenótipo saudável.
As demais alternativas não se aplicam: dominância incompleta causaria fenótipo intermediário em ambas as irmãs; falha na separação de cromossomos geraria aneuploidia (como síndrome de Turner), não diferença fenotípica entre heterozigotas; recombinação mitótica seria extremamente rara e não explicaria o padrão descrito; e a origem parental dos cromossomos é idêntica nas gêmeas monozigóticas, pois ambas derivam do mesmo zigoto.
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